中西医结合学报年１月第10卷第１期

吴翠珊１,２，王善萍１,２，张君隆１,２，吴玉丹１,２，贾永亮１,２，梁少伟1,２,3

１．澳门大学中药质量研究国家重点实验室，澳门９９９０７８２．澳门大学中华医药研究院，澳门９９９０７８３．JointEdinburgh-MacaoLaboratoryforBiomedicalInformaticsandGlobalHealthTechnologies,SchoolofInformatics,UniversityofEdinburgh,Edinburgh,EH89AB,UK.Ｊ

背景：复方丹参滴丸与地奥心血康胶囊是治疗冠心病心绞痛的常用中成药，已有临床试验比较它们的疗效，但尚未发现比较两者治疗心绞痛疗效的系统评价报告。目的：基于复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊治疗心绞痛的临床随机对照试验（radominzedcontrolledtrial,RCT），通过meta分析系统评价两者治疗心绞痛的疗效。检索策略：检索发表于年至年的复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊治疗心绞痛的RCT报告。检索的中文数据库包括中国博士学位论文全文数据库、中国期刊全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库和万方数据库；检索的外文数据库为Cochrane图书馆、荷兰医学文摘、ScienceDirect、MEDLINE（EBSCOhost）和PubMed。最后检索日期为年４月７日。纳入标准：报告描述为RCT，不限定发表语言；干预措施为使用药物治疗心绞痛；治疗组和对照组分别采用复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊；治疗结局指标包括总体疗效和心电图改善；试验参与者需为冠心病心绞痛患者；疗程至少为28ｄ。资料提取与分析：提取的数据项如下：发表年份；作者姓名；试验日期；试验组与对照组参与者的基线可比性；总样本量；疗效指标，包括总体疗效和心电图改善；疗程；每天给药剂量；复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊的不良反应；总体疗效和心电图改善的有关数据。通过纳入和排除标准筛选检索到的RCT，利用Jadad评分量表和Cochrane偏倚风险评估量表进行质量评分。采用优势比（oddsratio，OR）和95％可信区间（confidenceinterval，CI）衡量总体疗效和心电图改善的效应值。根据纳入RCT的基本特征，进行亚组分析和敏感性分析。结果：最终纳入９篇RCT报告，包括名试验参与者。９篇RCT中８篇的Jadad得分为２，另外１篇得分为４。复方丹参滴丸对地奥心血康胶囊的总体疗效的优势比为2.06（95％CI：1.03～4.12；Ｐ总效应＝0.04）。６篇报告心电图疗效的RCT中复方丹参滴丸对地奥心血康胶囊的优势比为1.92（95％CI：1.23~3.00；Ｐ心电图疗效＝0.）。亚组分及敏感性分析未发现可以显著影响结果稳定性的因素。结论：研究结果表明复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效优于地奥心血康，但尚需要更多高质量的RCT以确定疗效的差异程度。关键词：中药复方；心绞痛；ｍｅｔａ分析；随机对照试验

世界卫生组织年报告，预计到年，冠心病死亡人数占全球死亡人数的百分比将提高到50％，高达万人[1]。冠心病患者由于冠脉循环变化引起冠脉血流量和心肌需求失衡而导致的心肌急剧的、暂时的缺血缺氧和心肌损害[2]，常有剧烈胸痛，称为冠心病心绞痛[3]。

目前治疗冠心病心绞痛有药物治疗、介入疗法等方法。西药有硝酸酯类药物、β肾上腺素受体拮抗药和钙通道阻滞药。常见的治疗冠心病心绞痛的新型中成药有复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊。复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊同为国家自主开发的二类新药，均列入《国家基本医疗保险药品目录》。复方丹参滴丸于年上市，其主要化学成分为丹参素、原儿茶醛和丹酚酸B，口服，每天３次，每次10丸，每丸27mg[4]。地奥心血康胶囊于年上市，其主要化学成分为薯蓣皂苷元，口服，每天３次，一次1~2粒，每粒ｍｇ[4]。两者都有活血化瘀、行气止痛等功效，多用于预防和治疗冠心病心绞痛[4]。地奥心血康胶囊成都生产线已通过欧盟药品生产质量管理规范认证。复方丹参滴丸现已成为我国第一个通过美国食品药品监督管理局临床Ⅱ期试验的中成药[5]，临床Ⅲ期试验正在准备。

数据库文献检索发现，已有临床随机对照试验（radominzedcontrolledtrial,RCT）报告地奥心血康治疗心绞痛的疗效优于硝酸异山梨酯（消心痛）[6]。包含复方丹参滴丸对比消心痛的临床试验的系统评价[7-10]报告复方丹参滴丸治疗心绞痛的疗效显著优于消心痛。单独比较复方丹参滴丸和消心痛的系统评价结果表明复方丹参滴丸不良反应少于消心痛[11]。比较复方丹参滴丸与地奥心血康胶囊治疗心绞痛疗效亦有一些临床RCT，但仍然没有比较复方丹参滴丸与地奥心血康胶囊疗效的系统评价。因此，本文进行复方丹参滴丸对比地奥心血康胶囊治疗冠心病心绞痛的临床RCT的系统评价，通过meta分析、亚组分析及敏感性分析，比较复方丹参滴丸对比地奥心血康胶囊治疗心绞痛的临床疗效。

１资料与方法1.1检索策略

检索所有在年至年发表的有关复方丹参滴丸对比地奥心血康胶囊治疗冠心病心绞痛的临床RCT报告。检索的中文数据库为中国博士学位论文全文数据库、中国期刊全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库和万方数据库；检索的外文数据库为Cochrane图书馆、荷兰医学文摘、ScienceDirect、MEDLINE（EBSCOhost）和PubMed。

检索中文关键词为复方丹参滴丸、地奥心血康、冠心病、心绞痛；英文关键词为danshen，salvia，drippingpill，droppingpill，dropletpill，xinxuekang。手工检索系统评价所包含的纳入文献[7-10]。1.2纳入标准

报告描述为RCT；干预措施为使用药物治疗心绞痛，治疗组和对照组分别采用复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊；治疗结局指标包括总体疗效和心电图改善；试验参与者需为冠心病心绞痛患者；疗程至少为28d。1.3排除标准

重复的报告；复方丹参滴丸或地奥心血康胶囊与其他药物联合使用者。1.4评价方法1.4.1文献筛选及质量评价

两位作者分别按照纳入和排除标准对中文数据库检索出的文献独立地进行筛选，另外两位作者也按照纳入和排除标准对外文数据库检索出的文献独立地进行筛选。将筛选得到的文献进行对比，并共同讨论以确定最后纳入的RCT报告。两位作者根据Jadad质量评分量表[12]和Cochrane偏倚风险评估量表[13]，独立地对纳入的文献进行质量评定，另外两位作者进行重复核对。1.4.2数据提取

两位作者分别独立地对纳入的文献提取数据，另外两位作者进行重复核对。若有分歧共同协商以确定数据。提取的数据项如下：发表年份；作者姓名；试验日期；试验组与对照组参与者的基线的可比性；总样本量；诊疗的指标，包括总体疗效和心电图改善；疗程；每天给药剂量；复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊的不良反应；总体疗效和心电图改善的有关数据。其中把显效和有效的数据均归入有效数据中。1.4.3数据分析系统

评价中使用优势比（oddsratio，OR）和95％可信区间（confidenceinterval，CI）测量效应值。本文的OR定义为服用复方丹参滴丸患者治疗后有效人数与无效人数的比值除以服用地奥心血康胶囊患者治疗后有效人数与无效人数的比值。由于不能保证纳入文献间的同质性，为保险起见，meta分析中采用随机效应模型。分别排除不满足地奥心血康胶囊的建议服用剂量、疗效在倒漏斗图95％CI之外和作者单位在县级（市级区级别）单位以下的纳入文献，进行敏感性分析。根据纳入文献的样本量是否满足全部样本量的中位数以及疗程是否大于两个疗程（56d）进行亚组分析。使用基于Kendallstau的秩相关检验的Begg秩相关法检验[14]和利用线性回归法来检验漏斗图对称性的Egger回归法检验[15]评估发表偏倚。若Begg秩相关法检验和Egger回归法检验结果Ｐ值小于0.05，表明存在明显的发表偏倚。统计纳入文献对不良反应的报告情况。采用RevMan5.0软件进行meta分析并绘制森林图和倒漏斗图。利用SPAW18.0根据纳入文献的数据进行敏感性分析以及进行Mann-Whitney-Wilcoxon检验。Ｐ＜0.05时，认为差异具有统计学意义。1.4.4系统评价报告

根据PRISMA规范[16]，报告系统评价及meta分析的各项结果。

２结果2.1纳入研究的特征

文献的检索和筛选的流程图如图１所示。按照检索的策略，在CJFD、万方数据库、CMTD、CDMD、Cochrane图书馆、荷兰医学文摘、ScienceDirect、MEDLINE、PubMed分别检索到的文献篇数为、、50、13、４、0、5、11、15，手工检索已发表的系统评价包含的３篇文献，排除重复及评价性文献后得到个记录；排除非临床RCT的文献篇数为１篇；排除非冠心病心绞痛患者的文献篇数为22篇；排除药物联合使用的文献篇数为60篇；排除没有使用复方丹参滴丸或地奥心血康胶囊的文献篇数为篇；排除所用数据重复的文献篇数为１篇。最后符合纳入标准的文献为9篇[17-25]。

由表１可见，所纳入的9篇文献，发表日期在年至年。９篇纳入文献有6篇报告了试验日期[18-21,23,25]、6篇报告了参与者的基线的可比性[17,18,20-23]、5篇报告了不良反应[17-19,22-24]。9篇文献的总样本量为人，平均样本量为人。纳入文献的治疗结局评价指标包括总体疗效和心电图改善，9篇文献中都有报告总体疗效，而其中６篇有报告心电图改善情况[17,18,20-23]。9篇文献中复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊的服用次数均为每天３次。８篇文献中复方丹参滴丸的每天给药剂量为0.g[17-24]，１篇为0.54g[25]。9篇文献中地奥心血康的每天给药剂量有７篇为0.6ｇ[18-21,23-25]，１篇为2.1g[22]，１篇为0.36g[17]。

2.2质量评价

根据Jdad评分量表的评分结果（表2），纳入的９篇文献中有８篇文献[17,19-25]得分为２分，与一般国内中医药RCT的平均得分相同[26]，１篇文献得分为４分[18]，平均得分为2.2分；9篇文献均有提到“随机”，但只有１篇报告了随机方法[18]；9篇文献均没有报告盲法；9篇纳入的文献中试验前后参与者的人数没有改变，因此所有参与者均视为完成整个试验过程。采用Cochrane偏倚风险评估量表对9篇纳入文献进行质量评价的偏倚风险程度为：

(1)分配序列的产生有不清楚的偏倚风险；

(2)分配隐藏有高的偏倚风险；

(3)试验参与者、设计者和结果评价者的盲法有高的偏倚风险；

(4)不完整的结局数据有低的偏倚风险；

(5)可选择的结局报告有低的偏倚风险；

(6)其他偏倚来源有不清楚的偏倚风险。结果显示纳入文献可能存在较高的偏倚风险。2.3Meta分析结果2.3.1基于临床总体疗效的结果分析

根据治疗后有效（包括显效和有效）人数和样本量相关数据进行meta分析，meta分析结果的森林图如图2所示。纳入研究的9篇文献的总体疗效的合并OR为2.06（95％CI：1.03～4.12；Z＝2.03；Ｐ总效应＝0.04），表明复方丹参滴丸的疗效显著优于地奥心血康胶囊。９篇文献的异质性检验结果（df＝8；I２＝64％；Ｐ异质性＝0.）表明纳入文献具有显著的异质性，因此本研究采用随机效应模型是恰当的。2.3.2基于心电图好转的疗效指标的结果分析

基于心电图好转的meta分析结果森林图如图3所示。纳入研究的9篇文献有6篇[17,18,20-23]报告了心电图疗效的有关数据。纳入的6篇文献的心电图疗效的合并OR，表明复方丹参滴丸的疗效亦显著优于地奥心血康胶囊。基于心电图疗效的异质性检验结果（df=５；I２=42％；Ｐ异质性=0.12）表明此6篇文献没有显著的异质性。基于心电图疗效的优势比结合相应的总体疗效优势比与进行独立样本的非参数的检验，结果（Mann-Whitney-Wilcoxon检验，Ｗ=21；P=0.）显示两种疗效标准所得的结果差异无统计学意义，表明研究结果的可靠性。

2.3.3发表偏倚

Meta分析结果表明纳入文献可能存在发表偏倚。基于总体疗效的Begg和Egger检验分别得到Ｚ=-1.88（Ｐ=0.）和ｔ=-2.05（Ｐ=0.），表明就总体来看不存在显著的发表偏倚。基于心电图改善的Begg检验和Egger检验分别得到Ｚ=-2.07（Ｐ=0.）和ｔ=-2.80（Ｐ=0.），表明报告心电图改善的6篇报告存在显著的发表偏倚。2.3.4根据纳入文献的特征对总体疗效和心电图疗效进行敏感性分析

9篇文献中，有2篇文献[17,22]报告地奥心血康胶囊的每天用药剂量分别为2.1ｇ和0.36ｇ，与地奥心血康的建议服用的剂量每天0.6ｇ有差别，排除这２篇文献后的Meta分析结果表明复方丹参滴丸的疗效仍优于地奥心血康胶囊（OR=2.08；Ｚ=1.69；Ｐ总效应0.09）。见表3。

６篇有报道心电图疗效的文献中[17,18,20-23]，排除2篇用药不一致的文献[17,22]后Meta分析结果显示其对结果影响微弱，表明复方丹参滴丸的疗效优于地奥心血康胶囊（OR=2.19；Ｚ=3.88；Ｐ心电图疗效=0.）。由心电图的分析显示纳入的6篇文献可能存在发表偏倚，排除效应值偏差较大的文献[22]后，Begg检验得到Ｚ=-1.47（Ｐ=0.），Egger检验得到ｔ=－1.90（Ｐ=0.），此时结果未存在明显的发表偏倚，复方丹参滴丸的疗效更优于地奥心血康胶囊（OR=2.34；Ｚ=4.88；Ｐ心电图疗效=.）。见表3。9篇文献中，有1篇文献[19]的作者单位是镇卫生院，排除这篇文献后进行基于总体疗效的Meta分析结果表明复方丹参滴丸的疗效仍显著优于地奥心血康胶囊（OR=2.80；Z=3.78；Ｐ总效应=0.）。见表3。

2.3.5基于总体和心电图疗效进行亚组分析的结果

根据纳入文献特征基于总体疗效和心电图进行亚组分析，分析结果分别见表4和表5。根据样本量是否大于全部样本量中位数（80人），亚组间的优势比经Mann-Whitney-Wilcoxon检验分析，结果总体疗效（Ｗ=５；Ｐ=0.）和心电图（Ｗ=１；Ｐ=0.）没有显著性差异，表明样本量大小对结果的影响无统计学意义。根据疗程是否大于两个疗程（56ｄ），亚组分析结果总体疗效（Ｗ=６；Ｐ=0.）和心电图（Ｗ=１；Ｐ=0.）没有显著性差异，表明疗程的大小对疗效影响也无统计学意义。

2.3.6不良反应

纳入文献的不良反应报告情况如表6所示。5篇文献[17-19,22,24]报告了不良反应，复方丹参滴丸组中总人数为，其中有2人出现不良反应，不良反应发生率为0.67％；地奥心血康胶囊组中总人数为人，其中有２７人出现不良反应，不良反应发生率为9.85％。Mann-Whitney-Wilcoxon检验结果（Ｗ=22；Ｐ=0.）表明复方丹参组和地奥心血康组的不良反应发生率的差异无统计学意义。

３讨论复方丹参滴丸和地奥心血康胶囊是国内临床防治心绞痛方面的常用中成药，但是未见到直接比较两者疗效的系统评价研究。本研究通过检索９个中英文数据库，根据既定的纳入和排除标准，最终纳入９篇文献，提取相关数据进行meta分析，分析比较药物的临床疗效。从冠心病心绞痛的总体疗效和心电图改善的优势比来看，复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效显著优于地奥心血康胶囊。即使敏感性分析排除一些具有特征（如剂量）的文献后，结果亦没有产生显著变化。分析结果表明本文的研究结论具有相当的稳定性。基于总体疗效的meta分析显示纳入的RCT之间具有显著的异质性。根据纳入文献的基本特征进行的亚组分析和敏感性分析均未发现能够显著影响疗效效应值和异质性的因素，表明研究结果的一致性。纳入的RCT均未报告试验开展“随机”和“盲法”的具体实施细节，使读者对如何实现RCT中重要的“随机”和“双盲”原则表示怀疑。RCT的设计和文献发表应当重视“随机”和“盲法”，才能提高研究的可信度和报告的质量。就纳入研究的RCT报告的不良反应来看，复方丹参滴丸的不良反应较地奥心血康胶囊少，但统计学上的差异并不显著。本文存在的局限性和缺点在于，９篇文献包括了个试验参与者，平均样本量为，样本量不大，还需大样本量的临床试验；纳入文献对不良反应的报告不够规范，只能进行简单的统计分析。今后应定期更新系统评价，待复方丹参滴丸与地奥心血康的不良反应数据充足后再进一步分析。本研究比较的是复方丹参滴丸对比地奥心血康的临床疗效，但两者均不是治疗心绞痛的标准药物。将来随着地奥心血康对比标准药物（例如硝酸酯类药物）ＲＣＴ的增加，可以系统评价地奥心血康是否优于治疗心绞痛的标准药物。本文通过meta分析系统评价两者治疗心绞痛的临床疗效，所得结果为今后冠心病心绞痛的临床治疗和决策提供了初步的参考和证据。

４结论研究结果表明复方丹参滴丸临床治疗冠心病心绞痛的疗效优于地奥心血康胶囊，但是未来研究尚需要更多高质量的ＲＣＴ以确定疗效的差异程度。

５作者贡献梁少伟与贾永亮设计了研究方案；王善萍与张君隆检索中文数据库；吴翠珊和吴玉丹检索英文数据库；吴翠珊、王善萍、张君隆和吴玉丹提取数据，依据Jadad评分量表和Cochrane偏倚风险评估量表对纳入文献进行质量评价；吴翠珊进行数据的统计分析；梁少伟和贾永亮核对检查了统计分析；６位作者合作撰写了本文；梁少伟、贾永亮和吴翠珊对本文进行了修改。所有作者均同意本论文的发表。

６致谢梁少伟、贾永亮和吴翠珊的研究工作得到澳门大学研究基金（Ｎｏ．MYGR（Y１-L３）－ICMS11-LSW）的资助。

７利益冲突本文作者声明不存在任何与本稿件相关的利益冲突。

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