邓松筠胡成欢翻译张丽娜校对

摘要

背景：创伤性脑损伤(TBI)的最佳血糖控制目标目前尚不清楚。我们纳入随机对照试验(RCT)进行了系统评价和荟萃分析,比较需要进入ICU治疗的TBI患者强化与常规血糖控制的差别。

方法：我们系统检索了截止到年11月之前的MEDLINE,EMBASE和Cochrane对照试验中心注册数据库。研究结果包括观察两种血糖控制方案的ICU和住院死亡率,神经系统预后不良,低血糖和感染并发症。两两随机效应模型与二次分析被用于不同水平的血糖控制数据。

结果：包括名TBI患者在内的10项随机对照试验被纳入。有3项研究是专门在TBI患者中进行的,而在另外7项试验中,TBI患者是神经ICU或综合ICU患者的亚组。强化血糖控制目标范围为4.4-6.7mmol/L,常规目标是8.4-12mmol/L以下。常规组与强化控制组的ICU或住院死亡率无显著差异(RR(95％CI)0.93(0.68-1.27),P=0.64和1.07(0.84–1.36),P=0.62)。常规组神经功能不良的风险较高(RR(95％CI)=1.10(1.–1.24),P=0.)。但是,常规血糖控制组严重低血糖发生率较低(RR(95％CI)=0.22(0.09–0.52),P=0.)。

结论：这项Meta分析显示强化血糖控制与TBI死亡率降低无关。强化血糖控制可显著降低神经功能不良的风险，但也显著增加了低血糖的风险。这些相互矛盾的结果提示应该进一步研究TBI患者的理想血糖控制水平。

关键词：创伤性脑损伤;血糖;胰岛素强化治疗;血糖控制;系统综述

背景

高血糖症在创伤性脑损伤（TBI）的早期阶段经常发生，并与不良结局相关。虽然明显的急性高血糖症似乎是有害的，但引起损害所需的血糖升高幅度仍然不确定。“应激性高血糖症”的发病机制被广泛认为是内源性儿茶酚胺、细胞因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴激活之间的复杂相互作用，导致皮质醇分泌过多并诱导糖异生。治疗干预（如给予外源性儿茶酚胺和类固醇）以及任何潜在的胰岛素抵抗或胰岛素分泌受损，进一步加剧了这种情况。高血糖可能恶化脑外伤预后的病理生理机制包括促进氧化应激通路和诱导神经炎症。

目前对脑外伤患者高血糖的治疗主要是使用短期胰岛素作为持续静脉输注，通过滴定使全身血糖维持在目标范围内，这一目标范围来源于在普通内科或外科重症监护病房（ICU）进行的随机对照试验。vandenBerghe等人开创性进行了单中心研究，研究结果导致了危重病患者血糖管理方法方式的转变。基于他们的发现，强化血糖控制（4.4-6.1mmol/l）可降低外科ICU患者的死亡率，即便低血糖发生率增加。虽然该方案被大量采用，但随后的多中心随机对照试验证实了强化血糖控制的严重低血糖发生率更高，并且导致死亡率大幅增加，反驳了最初的观察结果。

有人认为，TBI患者是危重病患者中一个独特的亚组，他们对高血糖和低血糖都有较高的易感性。因此，在危重患者的不同队列中随机对照试验的结果可能不适用于该人群。在上述大型随机对照试验中，发表了对脑外伤患者的亚组分析，强调了将脑外伤患者视为独特人群的重要性。对以脑外伤患者为研究对象的血糖控制的全面综述从未进行过，目前还没有关于这一人群中最佳血糖范围的指南。因此，我们进行了系统回顾和荟萃分析，以确定强化胰岛素治疗是否与改善神经系统预后和降低脑外伤死亡率有关。

方法

流程和注册

该流程是根据系统分析和荟萃分析协议(PRISMA)-P声明的首选报告项目编写的,并在PROSPERO数据库(注册号CRD4044071)中注册。使用PRISMA-P和PRISMA检查表。

研究纳入标准

符合条件的研究是：随机对照试验,比较成人患者（大于16岁)的强化与常规血糖控制,住ICU患者。强化血糖控制的临界值被定义为针对“正常值”的研究(7.0mmol/L)。常规血糖控制被定义为中等(目标范围的上限10mmol/L)或自由(上限≥10mmol/L)与NICE-SUGAR试验相符。以何种语言报告的研究被没有日期限制。但不包括儿科研究、动物研究和观察性、准随机或交叉研究。

检索策略

我们在Medline(通过Ovid?),Embase(通过Ovid?)和Cochrane中心进行无限制的电子数据库搜索,从数据库开始到年11月15日。搜索详细信息在附加文件1中提供。在EndNote?(X7)中合并搜索结果,并删除重复项后,JH和MPP独立筛选所有已确定研究的标题和摘要。然后关研究的全文被用于保证准确。检索论文的参考文献也进行了审查,以确定潜在的在主要检索中未记录的符合条件的研究。如果报告了亚组分析,则检索主要研究的原始论文。调查员之间的结果差异被讨论,如果未解决,则咨询JPC和DKM。咨询专业翻译以协助发表外语论文。

数据采集

提取的数据包括研究特征(作者,出版年份,国家,设计,资金来源和样本量),患者特征(人口统计学,糖尿病状态),干预和比较参数(目标范围,干预持续时间,额外治疗),结局和结果(低血糖的定义,不良神经系统结局的定义,感染并发症的定义,随访时间)。如果没有报告相关数据,则联系相应的通讯作者并等待2周的回复。此后发送提醒并等待回复4周。

偏倚评估

两名审核员（JH和MPP）使用Cochrane偏倚风险工具独立且重复地评估了包括的研究中的偏倚风险。评估了以下领域：选择偏倚,绩效偏倚,检测偏倚,损耗偏倚,报告偏倚和其他偏倚。如果包括多于10项研究,使用漏斗图评估偏倚。

结局评估

主要结局包括：

1.ICU,院内,30天和90天死亡率(二分法)2．作者定义的神经学结果(二分法)3.作者所定义的轻度和严重低血糖(二分法)4.感染性并发症(二分类,即伤口感染,CNS感染,肺炎,败血症/菌血症,膀胱炎/尿道感染;根据作者使用的标准定义)。

必须至少报告其中一个结果，以便纳入最终分析。

数据分析

使用各研究中定义的强化和常规组进行分组,对所列结果进行初步成对荟萃分析。鉴于研究设计,结果定义和目标血糖范围的内在差异,汇总数据并使用荟萃分析,进行随机效应模型,效果估计表示为相对风险(RR)95％置信区间(95％CI)。异质性由I2统计。基于目标范围进行二级网络荟萃分析严格(7.0mmol/L),中等(10mmol/L)和自由(≥10mmol/L);中等和自由组通过调整间接治疗比较(AITC)方法进行比较。为了在相对效应方向上保持一致,主要荟萃分析以强化治疗组为参考组。所有分析均在StataMP14.2中进行。

结果

研究选择

删除重复文献后,共项研究纳入评估(图1)。经过摘要和简介筛选,35项研究符合全文提取的纳入标准。另外21项研究因不符合纳入标准或由于重复(n=3)而被排除。在纳入研究中有五项进行全文审查后,显示有TBI患者被纳入研究人群。我们联系了这些作者,他们提供了关于TBI亚组的结果变量的数据(即Arabi和,Cinotti,delaRosa,vandenBerghe)。最后总共有10项研究被纳入最终分析(表1)

研究特征

所有选定的研究使用随机试验比较在(神经)ICU中的TBI患者的强化与常规血糖控制(表1)。其中只有Bilotta,Coester和Yang的研究是仅针对TBI患者进行。在Green的研究中,TBI患者的数据作为入住ICU患者的神经系统的一部分发表。NICE-SUGAR调查(NICE-SUGAR年)出版的患者亚组分析与vandenBerghe在年的研究是对2年Leuven试验中神经病患者的分析。Cinotti是来自两个中心(含CGAO-REA)研究中的TBI患者的亚组分析。Arabi和以及delaRosa,在单中心混合医疗/外科ICU中进行。10个研究中的9个研究强化目标范围界定为4.4-6.0(或6.1)mmol/L。只有在年Bilotta的研究为4.4-6.7mmol/L。常规血糖控制的目标范围变化较大,一项研究的目标是12mmol/L,5项研究为10-11.1mmol/L,两项研究为10mmol/L,一个为5.5-9.0mmol/L,一项研究针为8.4mmol/L。图2显示了偏倚风险评估.对于强化血糖控制的研究,没有一个是双盲的。有三项研究没有提供分配隐藏的细节。对结果的盲法评估仅在神经学结果中被认为是相关的。两项研究尚不清楚是否以盲法进行。一项研究使用了因子设计,但没有建议的相互作用,因此结果包含在最终分析中。糖尿病患者和非糖尿病患者的亚组分析不可用。大多数研究并不专门研究TBI患者,我们将其他偏倚评为“不清楚”,因为亚组分析可能会导致偏倚。

死亡率结果

7项研究提供ICU和住院死亡率数据.常规和强化血糖控制组之间的死亡率无差异,相对风险(RR)(95％CI)为0.93(0.68–1.27),P=0.64和1.07(0.84–1.),P=0.62。异质性不显著。30天及90天死亡率三个研究中报道,RR(95％CI)为0.78(0.47–1.30)和0.90(0.50–1.65)。ICU死亡率的森林图如图3所示。

二级网络荟萃分析显示，与严格控制相比，自由控制和常规控制的死亡风险均无显著性降低。ICU死亡率RR(95％CI)0.90(0.55-1.46)和0.91(0.55-1.48);住院死亡率0.99(0.74-1.33)和1.24(0.83–1.86)。自由对中度血糖控制之间的间接估计是ICU死亡率0.99(0.49-1.98)和住院死亡率0.80(0.49-1.32)。

神经学结果

七项研究提供了有关神经系统在不同时间点结局的数据。Cinotti在28天时进行了最早的测量,并在三个月时重复进行。我们使用≥90天的结果用于分析,,因为所有其他研究使用相似或更晚的时间点。因此,神经学结局分析的时间范围是3-24个月。大多数研究使用格拉斯哥预后量表(GOS)或扩展的格拉斯哥预后量表(GOSE)。神经功能不良的一般定义是GOS为1-3或GOSE为1-4(从严重残疾到死亡)。只有Cinotti将不良的神经学结果定义为植物人或死亡。当作者提供所有GOS评分的数据时,我们使用GOS1-3作为不良神经学结果的定义。Green使用改良Rankin量表(mRS)并将不良结果定义为评分2(中度残疾-死亡)。最后,VandenBerghe使用了Karnofsky评分,将不良的神经学结果定义为60(60表示一个人能够照顾大多数需求)。所有不良的神经学结果评分均包括死亡。常规治疗与强化治疗后神经系统结局不良的汇总RR(95％CI)为1.11(1.-1.),P=0.。神经学结果不佳的森林图如图4所示。

荟萃分析显示,与严格血糖控制相比,自由和中度血糖控制的神经系统不良结果风险无显著加,RR(95％CI)=1.10(0.96–1.26)和1.14(0.96–1.34)。自由对中度控制的间接估计RR=0.97(0.78–1.20),也是无显著差异。

低血糖

九项研究将严重低血糖定义为血糖2.2或≤2.2mmol/,除Bilotta外未报告。五项研究报告了中度低血糖症,其可变定义为2.2-3.2到4.44mmol。我们纳入了一次或多次低血糖发作的患者。

强化血糖控制与常规控制比较,强化血糖控制与严重低血糖之间存在明显关联RR(95％CI)0.22(0.09-0.52),P=0.。对于中度低血糖,研究之间有明显的异质性I％,RR=0.26(0.00–27.8)无显著差异,森林图显示在图5和6。

荟萃分析显示,与严格控制相比,自由和中度血糖控制方案的低血糖风险较低,对于严重低血糖,自由控制RR(95％CI)为0.30(0.10-0.87),P=0.03；中等控制0.13(0.03-0.57),P=0.,自由与中等控制的间接估计分别为2.28(0.37–1.42),P=0.38。对于中度低血糖,对自由控制RR为0.92(0.49–1.71),P=0.78,对于中度控制,它是0.16(0.10-0.26),P0.,间接估计自由与中等控制5.7(2.57–12.6),P0.。

感染并发症

感染性并发症的定义见表1。感染性并发症定义的显著异质性排除了正式的荟萃分析。大多数研究未发现感染性并发症的显著差异。两个例外是delaRosa的研究,其中ICU获得性呼吸机相关肺炎,血流感染和尿路感染在强化控制组降低,RR0.24,95％CI,0.08-0.68.Yang年的研究报告显示,在强化血糖控制组中,感染性并发症(肺炎,败血症,泌尿道和伤口感染)减少14.8％,P0.05。

讨论

我们进行了第一项针对随机对照试验的荟萃分析,该试验比较TBI重症患者的常规血糖控制和强化血糖控制。先前已经发表神经重症研究系统综述，然而,这些未能将患有TBI的患者与非创伤性脑损伤患者(中风,脑炎和中枢神经系统感染)区分开来,并且未包括相关的近期出版文献。此外,我们还纳入分析了以前未包含在系统评价中的相关试验未发表的数据。

我们研究结果显示,强化血糖控制与TBI患者死亡率降低无关。这一观察结果与更广泛的神经重症患者和异质混合医疗/外科人群的多中心研究结果一致。观察到的信号,即强化血糖控制可能与较低的神经学结果风险相关,与Kramer等人在所有神经重症监护室入院时血糖控制的荟萃分析中的结果一致。相反,严重血糖控制显著增加严重低血糖。由于分类的异质性,没有足够的证据来确定血糖控制策略对感染性并发症发生率的影响。

在所有纳入的研究中,强化血糖控制导致神经功能不良的风险较低,如图1所示。这种一致性结果令人惊讶,特别是考虑到不同研究人群和不同的结果指标,即神经系统结果在3到24个月的广泛随访期间,被为多个评分系统的综合分析。我们相信这一发现应该谨慎解释;然而,它应当被视为传统葡萄糖有害作用的潜在机制或强化控制的有益效果,其中包括高血糖诱导的线粒体功能障碍和氧化应激理论假说的来源。在VandenBerghe研究中,强化血糖控制与较低的颅内压,较少的癫痫发作和较少的尿崩症发生率相关。在这项子研究中,只有11名患有TBI的患者.本分析中没有其他研究报告这些结果。随后的荟萃分析将受益于该领域将来的关于核心神经学结果指标的试验报告。

我们报告的显示严格血糖控制和低血糖有很大相关性,并有机制的合理性。低血糖的程度与危重病人的死亡率强烈相关,且加重危重病神经认知功能障碍。大脑的独特之处在于它对能量的需求很高,并且由于存储糖原的能力有限,因此容易受到能量供应减少的影响。此外,TBI后脑葡萄糖代谢以不均一的方式改变.尽管全脑葡萄糖代谢减少,但也观察到活动增加的区域。因此,降低TBI患者的葡萄糖可能会使高代谢区域易于发生葡萄糖剥夺。这一假设得到了脑葡萄糖代谢的微透析研究的支持。研究证明,尽管没有低血糖,强化血糖控制与神经低血糖症和缺乏能量指标相关。从网络荟萃分析中发现,与中度对照相比,自由控制的低血糖风险增加,这是出乎意料的,应该谨慎解释。因为这可能与潜在的研究有关,并且与近期Yamada等人的成年重症患者的葡萄糖控制的综合网络荟萃分析相反。这项包含36项随机对照试验的系统评价和网络荟萃分析纳入了目前分析中TBI人群中报告低血糖的所有9项研究,并证实了严格控制导致的低血糖逐步增加(血糖4.4至6.1mmol/L)与温和对照组比较(7.8至10.0mmol/L)和非常温和的对照(10.0至12.2mmol/L)。

我们的Meta分析优势包括：结构化搜索;研究人群的特异性;以任何语言发表的数据及未发表的数据;根据PRISMA-P声明确定的方法和间接组间效应的二级网络分析验证。然而,我们的研究有几个重要的局限性。血糖目标的异质性可能会模糊任何组间结果的影响。为了解决这个问题我们进行了二次网络分析,以确定传统控制水平之间的差异(附加文件1：图S1);不幸的是,鉴于患者数量较少,这一分析可能对所列结果影响不足,增加了随机误差对偏倚估计影响风险,这可能解释了Yamda的综述里出现不同结果。尽管观察到缺乏统计异质性,上述时间和神经学结果分类的异质性削弱了可能以其他方式进行的任何推断。在9项研究中，有8项研究常规血糖控制组中发生严重低血糖事件为零;在如此大规模的研究中,使用标准软件对每个组使用0.5进行连续性校正,可能会对效应估计产生偏倚;然而,分析作为率的差异时,设置为零的连续性校正,其影响方向和意义依然存在。详见图S2。

已有的危重患者血糖控制的随机对照试验中,没有患者或医生使用盲法,使得所有研究在这方面的偏倚风险很高。此外,监测血糖的采样频率和测量方法差异也是异质性的主要来源。此外,通常在3-24个月后评估神经学结果,而有人认为TBI后1年内的评估可能为时过早。最后,只有三项试验专门研究TBI;在其他试验中,TBI都是亚组中分析的。虽然有些研究使用入院诊断或疾病分类分层进行,但这会带来不明确的偏倚风险。如果要设计一个基于神经学结果的,有充分统计学效力的试验,每组样本量将至少名患者。

我们没有完全使用所有已确定的研究。GLUCONTROL试验的作者提供了可用的数据;然而,TBI患者并不是神经系统诊断类别中确定的亚组(n=),因此这些数据被排除在研究之外。有部分我们感兴趣的结果是不完整数据,死亡率和神经学结果数据仅适用于10项纳入研究中的7项,这增加了随机误差,影响偏倚估计和降低推论的说服力。最后,虽然有9项研究确定了患有糖尿病的患者亚组,但该亚组结果的数据不可用。TBI患者的糖尿病发病率估计为3％。这可能很重要,因为一般重症监护人群的证据表明,慢性血糖控制可以改变急性血糖与危重疾病结局之间的关联。该领域未来的前瞻性研究将受益于糖尿病患者亚组。

建议和未来方向

低血糖和高血糖症对TBI患者可能都是有害的。这些数据表明,加强血糖目标控制(BG70mmol/L),使用短效静脉胰岛素输注,根据人工或计算机算法调整,可以改善神经学结果,但存在相对高的严重低血糖风险。鉴于这项荟萃分析的局限性和这些相互矛盾的发现,我们认为没有足够的证据来对TBI患者与其他重症患者区别治疗。我们主张采用更为温和的方法来实现目标10mmol/LNICE-SUGAR研究的建议。随着可靠的“闭环”胰岛素给药和具有低低血糖风险的辅助降糖药的出现,例如基于GLP-1的治疗,低血糖的风险可能降低,并且可能需要重新评估严格控制的益处,特别是考虑到通过该策略改善神经学结果的可能。

我们还需要考虑新出现的数据,这些数据表明大脑和血糖水平之间的关系在患者之间(甚至可能在受伤后的不同时间点)有很大差异。单个“一刀切”的血糖目标在这样的异质患者群体中可能不是最理想的,但只有在我们可以监测脑葡萄糖的情况下才可能滴定个体患者的需要,可能的方法是使用微透析。然而这种监测模式仍然没有被广泛应用,目前的大型研究正在积累这方面的数据,并且可能能够使用比较效果研究(CER)方法为分层血糖目标定义TBI患者的子集。

因此,我们建议,对该问题的进一步研究采用分阶段方法。初步研究需要改进使用更安全的强化血糖控制方法(采用闭环和基于GLP-1的方法),使用CER分析正在进行的研究,最终同时确定患者群体的分层血糖目标。可以在具有足够统计效能和足够样本量的RCT中评估更安全的强化血糖控制和患者特异性血糖目标的组合。

结论

强化血糖控制不会降低TBI患者的死亡率,但会大大增加低血糖的风险。TBI后患者强化血糖控制可能改善神经系统结局。考虑到TBI患者的生理异质性,后续的研究可能需要用更安全的血糖控制方法来降低低血糖风险,并使用分层血糖管理目标。

赞赏

长按







































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