医院生物治疗国家重点实验室/肾病研究室邵振华研究员团队于年2月10日在Cell（影响因子38.64，在JCR“生物化学与分子生物学”类别种期刊中排第一位）发表文章"LigandrecognitionandallostericregulationofDRD1-Gssignaling 　　本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响。具体发现如下：

（1）揭示了DRD1的正位结合口袋（orthostericbindingpocket，OBP）识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制。本结构是第一个揭示了多巴胺受体是如何结合并识别快乐荷尔蒙多巴胺的。结构分析还发现了DRD1受体的4个跨膜螺旋以及第二个胞外环（ECL2）组成了DRD1的OBP，并发现D3.32-S5.42-S5.46是所有多巴胺受体识别含儿茶酚胺类激动剂的关键模体（motif），而S3.36-N6.55极性motif是D1类受体所特有的（对应D2类受体为C3.36-H6.55），该motif是多巴胺受体亚型和信号通路选择性的关键残基，这为亚型选择性配体药物的开发奠定了基础。

（2）阐明了DRD1的非儿茶酚类激动剂结合模式。PW是一种非儿茶酚类激动剂，以高亲和力和选择性靶向DRD1，并偏向于G蛋白信号通路而不作用于β-arrestin通路，PW表现出与邻苯二酚类激动剂不同的结合模式。PW除了与D3.32-S5.42-S5.46基序形成极性作用外，PW将吡啶头与苯氧基连接起来，与I.33、LECL2、F.51和F.35形成大量疏水相互作用。在TM2和ECL2区域，PW的嘧啶二酮基团与ECL2的D-S主链以及W.28和V.39的侧链有广泛的接触，并与K.61形成氢键。该结合模式不仅为选择性和偏向性药物的开发提供了理论基础，也为非儿茶酚类的继续开发奠定了基础。非儿茶酚类的DRD1激动剂因其可跨过血脑屏障，因此有更好的治疗神经疾病的潜力。

（3）揭示了DRD1延伸结合口袋（extendedbindingpocket，EBP）的特征。五种多巴胺受体都含有EBP，为配体的高亲和力和高选择性提供了可能性。与DRD2-Gi结构相比，DRD1在ECL1、ECL2、TM6和TM7上表现出显著的差异，从而产生了不同的EBP。研究发现DRD1的EBP中保守的K2.61-W3.28-W7.43和N6.55-F7.35motif，是激动剂识别的重要结构特征。

（4）发现了DRD1的正向别构调节（positiveallostericmodulator，PAM）位点。LY是由礼来公司于年首次报道，目前仍处于临床二期研究，用于治疗痴呆症（Lewybodydementia）。在药理学上，该药物表现出显著的正向别构效应，能显著增强DRD1对内源性激动剂多巴胺的结合能力和信号转导效应。结构显示LY结合在第二个胞内环(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋结合位点，PAM结合口袋主要由疏水残基组成，通过信号转导药理学实验和分子动力学模拟对该位点进行了验证，为别构小分子药物的设计提供了理论基础。

（5）提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基。通过与DRD2-Gi结构比较、突变和药理学实验，证明DRD1中TM5保守motifA5.65xxQ5.68-I5.69及FICL2是Gs偶联的关键决定因素，该motif（相应D2类受体上的L5.65xxR5.68motif）以及ICL2上疏水残基的不同可能是D1类受体和D2类受体对不同G蛋白的选择性的原因。

综上，我们利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构，从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制，该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

专家点评

刘翔宇：恋爱时意醉情迷，激动时热血如沸，焦虑时夜不能寐。人的情绪、代谢、睡眠、应激反应等受到神经递质和激素调控。对于重要的神经递质或者激素，人体内常常存在多种不同亚型的受体。例如人体内有9种不同的肾上腺素受体，5种不同的乙酰胆碱受体，14种不同亚型的5羟色胺受体。这些受体属于G蛋白偶联受体家族。不同亚型的受体能结合同样的內源配体，但具有不同的组织分布，也可能激活不同类型的G蛋白，从而介导由同一种神经递质调节的复杂的生理反应。

多巴胺可能是最有名的神经递质之一，它调控人体的‘奖赏’行为，参与调节成瘾、记忆与激素分泌等生理过程。多巴胺受体也属于Ｇ蛋白偶联受体家族。

与其它重要的神经递质受体相似，人体的多巴胺受体包含DRD1-DRD5这５种亚型，可分为两大类。一类激活Gi/Go等Ｇ蛋白（DRD2,DRD3和DRD4），另一类激活Gs等Ｇ蛋白（DRD1和DRD5）。前一类亚型受体的结构已被解析，而后一类受体目前尚无结构被解析。

针对这些具有不同亚型的重要神经递质和激素受体的结构生物学研究备受