生长抑素受体显像（包含奥曲肽显像）在PPGL中的应用

No.1

PPGL概述

嗜铬细胞瘤（PHEO）和副神经节瘤（PGL）合称PPGL，是一类起源于外胚层神经嵴细胞的神经内分泌肿瘤（NET），临床较为少见，发生部位广泛，功能状态各异，生物学行为难测。其中起源于肾上腺髓质，位于肾上腺者称为PHEO，占80-85%；起源于肾上腺外胸、腹、盆腔的脊椎旁交感神经链（多数可分泌儿茶酚胺）或沿颈部、颅底分布的舌咽、迷走副交感神经节（多数无功能），位于肾上腺外者称为PGL，占15-20%，可发生于头颈部、胸部、腹盆部等多个部位。PPGL多具有琥珀酸脱氢酶（SDH）基因胚系突变。

部分PPGL可合成和分泌大量儿茶酚胺，如去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）及多巴胺，导致血压升高等一系列临床症候群，造成心、脑、肾等严重并发症；而无功能PPGL一般在病变较大、已转移时才被发现，此时预后已不理想。因此，对PPGL早期、准确的诊断非常重要。

No.2

PPGL的定位诊断概述

目前对PPGL的定位诊断主要依赖于解剖影像学和功能影像学。

解剖影像学检查包括CT（平扫/增强）、MRI、超声、血管造影等，虽可直观显示解剖学特点，但诊断PPGL的特异性较低，难以与其他肿瘤相鉴别；并且利用CT或MRI进行转移灶或全身其他部位PGL筛查灵敏度较低也并不合乎实际。这些局限正突出了功能影像学检查的优势。

功能影像学检查虽不作为定位诊断的一线选择，但其价值和指征在于：确诊定位并协助鉴别诊断；检出多发或转移病灶（分泌E且＞5cm的PHEO；分泌NE的PHEO；功能性PGL）；有助生化指标阳性和/或可疑但CT/MRI未能定位者的诊断；有助术后复发者的诊断。临床应用于PPGL功能影像学检查的有I/I-间碘苄胍（MIBG）、18F-脱氧葡萄糖（FDG）、18F-多巴（FDOPA）、18F-多巴胺（DA）、11C-对羟基麻黄碱、11C-肾上腺素等，而本文侧重阐述的生长抑素受体显像（以奥曲肽显像为代表）也是一种常用的定位诊断方法。

No.3

生长抑素受体（SSTR）显像（包含奥曲肽显像）

（1）SSTR显像原理

生长激素抑制素简称生长抑素（SST），是一种可调节中枢神经递质和多种激素释放的环形多肽类激素，既可抑制胰液、胃酸等分泌，又有较好的抗肿瘤活性，广泛分布于中枢神经的内分泌细胞和外周脑、胰腺及胃肠道等器官中，其生物学活性主要通过靶细胞膜上的生长抑素受体（SSTR）发挥。而SSTR是一种主要分布于神经内分泌起源的细胞膜上的糖蛋白，少量淋巴细胞也可表达该受体；病理状态下，它在胰腺内分泌肿瘤、垂体腺瘤、PPGL、类癌、甲状腺髓样癌等80％的NET细胞表面呈现出过度表达。目前已发现5种SSTR亚型（SSTR1-5），其中PHEO以高度表达SSTR3为主，PGL则以SSTR2为主，因此SSTR也成为了常用的显像靶点。

天然SST在体内迅速被血浆和组织蛋白酶降解，半衰期仅有短暂的2-3分钟，不适合临床应用。为获得代谢稳定、体内酶降解缓慢、具有长时间生物活性的SST类似物（SSTA），研究并合成了具有靶向性且半衰期长的奥曲肽、兰瑞肽及伐普肽等作为天然SST的人工替代品，它们能与PPGL表面的SSTR特异性结合。应用多种放射性核素对SSTA进行标记，合成放射性受体显像剂，通过肿瘤细胞受体介导内化的机制（即受体-放射性核素标记配体复合物被细胞摄入并滞留于细胞质内），达到PPGL显像的目的，具有简便、易制备、辐射剂量小、图像空间分辨率较高、能够发现更多病灶等特点。

（2）奥曲肽显像及其标记核素、显像剂类型

上述SSTA中，易于标记的奥曲肽最早被用于SSTR显像研究，它对5种亚型的SSTR亲和力不同，其中对SSTR2和SSTR5亲和力最高。因此，对SSTR2和SSTR5高表达的SSTR阳性PPGL采用放射性核素标记的奥曲肽作为显像剂进行受体显像，可提高对常规检测不敏感的PPGL检出率。

最早用于标记奥曲肽的是In，后来用于标记的核素还有I、68Ga、99Tcm、90Y、18F、I77Lu、Re等。其中68Ga的标记适于PET/CT显像，显著提高了病灶检出率，所用奥曲肽类似物主要有3种：DDOTATOC（DOTA?酪氨酸3?奥曲肽）、DOTANOC（DOTA?1?萘丙氨酸3?奥曲肽）和DOTATATE（Ga?1，4，7，10?四氮杂环十二烷?1，4，7，10?四乙酸?D?苯丙氨酸1?酪氨酸3?苏氨酸8?奥曲肽），它们保留了奥曲肽的亲和力特征，尤其对SSTR2有更高亲和力，而DOTATOC对SSTR3有显著亲和力。尽管受体亲和力存在差异，但无明确证据表明3种显像剂中任何1种具有明显优势，文献提示它们诊断准确性相当。这可能与个体肿瘤受体构型差异有关，也可能与缺乏国际公认SSTRPET显像图像诊断标准有关。68Ga-DOTATATE已被FDA批准用于成人及儿童SSTR阳性NETs（包括PPGL在内）的定位。

（3）奥曲肽显像适应证

奥曲肽PET或PET/CT显像主要用于成人及儿童SSTR阳性NETs（包括PPGL在内）的定位诊断，适于进行肿瘤分期、再分期，筛选适合肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）的患者以及帮助判定SST治疗疗效。

（4）SSTR显像（包含奥曲肽显像）技术

显像前停用SSTA治疗或至少在药物作用时间范围后再行显像的潜在益处仍存争议，尚未达成国际共识。如果临床允许停用药物，短效类似物应停用至少48小时，长效制剂则需停用4-6周。有研究结果并不支持停用SSTA，相反，因患者用药后对显像剂的生理性摄取减少而病灶摄取不发生改变，可使图像对比度增强。由于无法获得严格的时间间隔影响SSTR显像结果的数据，许多中心选择在SSTA治疗周期结束时进行显像，或将显像与SSTA注射时间间隔尽量保持与前一次检查一致。

据欧洲核医学会指南及美国FDA推荐，为获得最佳图像，68Ga-DOTATATE推荐注射剂量为2MBq／kg，最高注射剂量为MBq，应采取静脉“弹丸”式注射。

有2种给药方式：直接使用已标记好的药物；利用药盒按制造商（AdvancedAcceleratorApplications）医院进行配制。

药物注射前需测量放射性活度并确保其在推荐剂量的±10％以内；无论是否口服造影剂，药物注射前后均应鼓励患者在可耐受情况下大量饮水，以提高腹部图像质量，帮助药物排泄。

扫描通常于注射药物后45-60min开始。

（5）SSTR显像（包含奥曲肽显像）的生物分布

68Ga-DOTATATE能快速从血液中清除，PET显像4小时内血浆及尿液中即检测不到其降解产物。正常脏器对药物的浓聚在注射后50分钟达到平台期，而PPGL病灶则在（70±20）分钟达到最高浓聚点。药物的排泄几乎完全通过肾脏完成。

高度表达SSTR2的器官如脑垂体、脾脏、肾上腺、肝脏、肾脏的肾盂肾盏系统和膀胱对显像剂有明显生理性摄取，而甲状腺、胰头、胃、小肠、大肠及前列腺则表现为轻度浓聚（如图1）

（图Ga-DOTATATE体内正常生物分布最大密度投影图（A）和冠状位PET／CT显像图（B）。可见垂体、肝脏、脾脏、肾脏、肾上腺和胰腺钩突（箭头及椭圆示）有明显生理性摄取，而甲状腺、肠道和膀胱亦可见不同程度的显像剂分布）

（6）SSTR显像（包含奥曲肽显像）的图像解读

图像质量评估应密切结合临床病史。一般而言，除外生理性摄取，明确的局灶性放射性摄取应被视为SSTR表达阳性，理论上需考虑NETs（包括PPGL在内）的可能。但SSTR显像的局限性在解读图像时仍应予以考虑。

一些特殊情况导致组织SSTR高表达，可能产生假阳性结果：常见原因如肉芽肿性炎性反应或感染（包括放射性肺炎、胃炎、近期手术、反应性淋巴结肿大和肉芽肿性变）；甲状腺炎或甲状腺结节性疾病；胰头，特别是钩突部位；易被误认为淋巴结摄取的副脾等。

假阴性结果则常与以下因素有关：肿瘤大小（小于1cm的病灶灵敏度较低）；近期SSTA治疗（有争议）；近期化疗所致受体表达改变；SSTR真阴性病变，如良性胰岛素瘤和分化较差、尤其是Ki67指数较高的PPGL，其SSTR在肿瘤中去表达导致摄取程度较低（对于这部分分化较差的PPGL，FDGPET/CT显像具有更好的诊断效能）。此外，主要通过泌尿系统排泄的特征导致肾脏内高放射性可能干扰肾上腺病灶的检出；本底的影响也应予以考虑，例如当前述有较高或轻度生理性摄取的器官中的PPGL病灶具有同等放射性摄取强度，或因只表达少量SSTR2而仅有少量显像剂摄取，则可能被周围组织生理性摄取所掩盖而得到阴性结果。

（7）SSTR显像（包含奥曲肽显像）的临床价值

在欧洲，68Ga?DOTA?多肽PET／CT显像作为“金标准”功能显像模式用于分化良好的NETs（包括PPGL在内）研究，且已被纳入指南。

SSTRPET／CT显像具有功能和全身显像的优势，用于诊断PPGL既敏感又特异，在探查原发灶及转移灶、明确病变累及范围（分期和再分期）方面有很高的准确性。大量研究证实奥曲肽PET／CT显像（68Ga?DOTATATE、68Ga?DOTATOC、68Ga?DOTANOC）明显优于单光子显像（包括SPECT／CT）、常规影像学检查（CT或MRI）及其他显像剂PET／CT显像。

SSTR显像有助于治疗决策，阳性显像结果预示患者可选择SST治疗或行PRRT。In?喷曲肽显像的Krenning四级量表法是明确证实的有效筛选标准，其根据肿瘤组织与正常组织相对摄取情况来评分；而对于68Ga?SSTRPET／CT显像，肿瘤摄取到何种程度足够作为标准进行患者筛选尚未达成共识，目前更多临床实践仍采用Krenning积分法，认为只有当病灶摄取明显高于肝脏时才适合行PRRT。

SSTR显像能提供预后信息。显像剂摄取强度可以间接反映肿瘤分化程度，因此摄取程度高则预后较好。

SSTR显像可评价PPGL患者手术的彻底性，观察有无残余灶以及随访是否复发，亦可评价其他治疗方法的疗效。但其在肿瘤疗效评估中的作用尚存争议，因为显像剂摄取减少可表明肿瘤体积及受体数量的减少，但不能排除肿瘤中存在未分化的SSTR阴性细胞克隆群。

SSTR显像与PPGL的传统诊断方法——MIBG显像相比，二者各有所长。MIBG作为儿茶酚胺类似物，可引入体内参与儿茶酚胺代谢过程从而诊断PPGL。I-MIBG显像诊断PHEO的灵敏度和特异性分别为77%～90%和95%～%,但诊断PGL灵敏度不高（56-75%），可能与部分PGL无儿茶酚胺分泌功能有关；此外，研究指出MIBG显像对具有SDH基因胚系突变的PPGL检出率不高，包括大部分PGL和小部分PHEO。如前所述，由于奥曲肽与SSTR2高度亲和，而PHEO主要以高表达SSTR3为主，PGL以SSTR2为主，因此奥曲肽显像诊断PGL敏感性高于PHEO，且诊断PGL及异位、恶性、转移性多发病灶的敏感性也高于MIBG显像。由此，MIBG显像对PHEO的诊断占优势，奥曲肽显像对PGL诊断占优势，二者可互补，对临床上支持PHEO的患者，可首选MIBG显像，结果阴性时行奥曲肽显像进一步明确诊断。

No.4

总结

对于PPGL，CT、MRI等解剖影像学检查方法应与功能显像联合使用，如SSTR显像（包含奥曲肽显像），其对形态学影像检查有很好的协同作用，常用于CT、MRI等检查之后，可提高诊断准确性。

参考文献

1.陈黎波,李方,景红丽,and周前."99Tcm-HTOC和I-MIBG显像诊断嗜铬细胞瘤的比较."中华核医学杂志26.1(6):26-28.

2.LisaBodei,ValentinaAmbrosini,KenHerrmann,etal.神经内分泌肿瘤68Ga-DOTATATE显像新观点:图像解读、体内分布、辐射内照射剂量及分子机制[J].中华核医学与分子影像杂志,,39(8):-.

本期供稿：向巧