血管扩张性休克时升压药物的选择和时机

医院朱雪梅

重症行者翻译组

介绍

血管扩张性休克是重症监护病房(ICU)最常见的循环衰竭形式。脓毒症是其主要病因，其他还包括术后血管麻痹、过敏反应、脊髓损伤（即神经源性休克）、急性胰腺炎引起的全身炎症反应，以及全身麻醉和椎管内麻醉引起的直接血管扩张。血管扩张性休克是医疗急症，需要及时诊断和治疗。无论病因如何，血管扩张性休克的特点是全身血管阻力降低和低血压，需要血管内液体复苏以及升压药以恢复血管张力。如无治疗，器官灌注将受到影响，导致细胞氧利用不足、转变为无氧代谢，进展为多器官衰竭和死亡。十多年来，去甲肾上腺素一直被推荐为一线血管加压药，但对二级药物的选择和时机尚不明确，导致重症监护临床实践存在相当大的异质性。在此，我们对影响血管升压药物选择和时机的因素进行综述，挑战了血管扩张性休克的经典治疗范式。

平衡的血管加压药模式

液体难治性血管扩张性休克经典的治疗方法是应用儿茶酚胺类血管加压药并滴定以达到目标平均动脉压(MAP)。这种滴定方法传统上为去甲肾上腺素，随后逐步增加剂量，往往是达到毒性剂量水平，也就是相对儿茶酚胺抵抗状态，然后再使用下一个血管加压药。这种策略会延迟获得充分灌注压，最终导致进行性多器官衰竭，反过来，随着衰竭器官总数逐渐增加，死亡率也会增加。难治性血管扩张性休克是治疗失败的终点，其临床特征是尽管增加了单一或多种血管加压药的剂量，但仍缺乏充分稳定的MAP。这种状态是一系列复杂生理变化的分子组合，包括但不限于变化的的微循环流量、膜超极化、细胞松弛和血管反应(图1)。

这种方法给重症医师留下了许多不确定性，包括（1）什么情况认为去甲肾上腺素治疗失败呢？（2）何时使用第二种血管加压药？（3）选择哪种作为第二种血管加压药？理解并合理化一种早期、多元化平衡血管加药策略以替代经典的滴定法是一种挑战。正常的血压稳态和休克的病理机制，以及休克结局的主要决定因素，包括灌注延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺抵抗，尤其以上均与血管加压药的药理性质相关，在这种情况下是值得一提的重要讨论。

血压稳态和病理机制

在正常生理条件下，血压和循环功能通过交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素系统间复杂的调节作用维持在稳态（图2）。

当这些系统受到损伤（例如脓毒症）时，体内平衡被破坏。最明显的客观证据是通过直接测量血压确定的大循环功能障碍，尽管对局部组织和微血管的损害同时发生，甚至早于低血压的全身性表现。

除了来自严重的全身炎症反应的直接损害之外，休克时机体稳态系统也会受到损害。尽管脓毒性休克常常伴有应激银球的高动力循环状态，但总心率变异性降低，表明交感神经系统受损。

同样，在低血压状态下，垂体后叶预计会动员内源性血管加压素储存，但是与其他低血压状态相比（如心源性休克，22.7pg/ml），血管扩张性脓毒性低血压时血浆加压素浓度低得很不适当(3.1pg/ml)，p0.。最后，尽管休克激活了肾素-血管紧张素系统，但各种血管紧张素受体下调，导致血管低反应性，同时内源性儿茶酚胺分泌受损。尽管在持续的血管扩张性休克期间，这种多因素性和共存性激素的缺乏是明显的，但推荐的方法仍然是逐步滴定法，即逐步滴定上调，通常达毒性剂量然后才引入第二种血管加压素。

时机

达到令人满意的灌注压以将动脉血推入毛细血管并向组织输送氧气是血管扩张性休克复苏的最终目标。

延迟恢复充分灌注始终与更严重的器官衰竭和增加的血管扩张性休克死亡风险有关。具体而言，在调整疾病严重程度后，延迟使用血管加压药与住院死亡率增加相关（OR1.02,95%CI1.01-1.03,p0.），延迟超过14.1小时时最为明显（OR1.34，95%CI1.03–1.76，p=0.）。与脓毒症中抗菌药物使用的时间依赖性死亡风险相似，每延迟1小时使用血管加压药死亡风险增加5.3%。另一项队列研究中，休克发生6小时内接受血管加压药的患者达到目标MAP的速度是对照组的两倍（1.5hvs3.0h，p0.01），72小时内无血管升压药的时间更长（34.5vs13.1h，p=0.03），30天时存活率几乎是休克6h后使用血管加压药组死亡率的3倍（OR2.9，95%CI1.3-7.0，p未报告）。另一方面，当血管加压药在休克4小后使用，与4小时内使用的患者相比，器官恶化衰竭的几率增加了四倍（OR4.34，95%CI1.47-12.79，p=0.）。事实上，年“拯救脓毒症运动”的更新建议在液体抵抗性低血压1小时内集束治疗中包括了血管加压药，尽管最新是在年，但何时开始使用血管加压药的推荐尚不明确。

尽管有证据表明血管加压药延迟启动会导致更糟糕的后果，但推动这种策略的规范化实践努力有限。CENSER研究是这一理念的先驱，该研究采用前瞻性、双盲、随机方法评估了脓毒性休克1小时内开始使用去甲肾上腺素。被随机分配到早期去甲肾上腺素组的患者6小时内逆转休克（2次MAP65mmHg，尿量0.5ml/kg/h持续2h以上，乳酸较基线下降10%）的可能性更高（OR3.4,95%CI2.09–5.53,p0.）。住院死亡率或28天死亡率没有差异，尽管II期研究对死亡率没有改善。然而，有趣的是，早期去甲肾上腺素组发生心源性肺水肿（OR0.70,95%CI0.56–0.87,p=0.）或心律失常（OR0.74,95%CI0.56–0.94,p=0.03)风险较低。

很明显早期使用血管加压药优于晚期，但添加第二种药物的时机尚不清楚。不过，最近一项大型回顾性队列研究发现，在脓毒性休克中，加压素作为去甲肾上腺素的二线药物使用时，从休克开始延迟使用加压素（2.1-12.2小时）和乳酸浓度的增加，院内死亡率增加了12-18%。也许这些都表明，在生理环境仍有利或休克未发展到不可逆转的程度时，对非儿茶酚胺类血管加压药的快速